Comprimidos revestidos por película de abacavir e lamivudina (Kivexa)

O que é Kivexa e como é usado?

Kivexa é um medicamento de prescrição usado para tratar os sintomas da infecção pelo HIV . Kivexa pode ser usado sozinho ou com outros medicamentos.

Kivexa pertence a uma classe de medicamentos chamada HIV, ART Combos.

Não se sabe se Kivexa é seguro e eficaz em crianças com peso inferior a 25 quilos.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do Kivexa?

Kivexa pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

urticária,
dificuldade para respirar,
inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta,
tontura,
pele pálida,
cansaço incomum,
fraqueza,
falta de ar,
sangramento incomum,
hemorragias nasais,
contusões fáceis,
sangue na urina,
sangue tossindo,
sangramento nas gengivas,
qualquer sangramento que não vai parar,
pobre concentração,
alterações de peso,
diminuição do interesse pelas atividades,
pensamentos de automutilação,
alterações no sono,
febre,
arrepios,
dor de garganta ,
tosse,
náusea,
vômito,
dor abdominal (lado superior esquerdo),
diarréia,
fezes pretas ou alcatroadas,
vômito que parece borra de café,
qualquer erupção cutânea (não importa quão pequena),
uma erupção cutânea com bolhas ou descamação,
dor nas costas ,
batimento cardíaco acelerado,
inchaço do abdômen,
tontura,
batimentos cardíacos acelerados e
respiração rápida ou superficial

Obtenha ajuda médica imediatamente, se tiver algum dos sintomas listados acima.

Os efeitos colaterais mais comuns de Kivexa incluem:

diarréia,
fadiga,
febre,
perda de cabelo,
dor de cabeça,
dores articulares ou musculares,
falta de energia,
perda de apetite,
náusea,
erupção cutânea e
Dificuldade em dormir

Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Kivexa. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.

Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

AVISO

O abacavir, um componente dos comprimidos de KIVEXA, está associado a reações de hipersensibilidade, que podem ser fatais e, em casos raros, fatais. KIVEXA comprimidos, ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (TRIUMEQ, TRIZIVIR e ZIAGEN), NUNCA DEVE ser reiniciado após uma reação de hipersensibilidade (ver Seção ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e Seção REAÇÕES ADVERSAS ).

DESCRIÇÃO

Lista de Excipientes

Núcleo do Tablet

estearato de magnésio

celulose microcristalina

amido glicolato de sódio

Revestimento de Comprimidos

Opadry Orange YS-1-13065-A contém:

hipromelose
dióxido de titânio
macrogol 400
polissorbato 80
lago de alumínio amarelo por do sol FCF.

Propriedades físico-químicas

O nome químico do sulfato de abacavir é sulfato de (1S,cis)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol (sal) (2:1 ). O sulfato de abacavir é o enantiômero com configuração absoluta 1S, 4R no anel ciclopenteno. Tem uma fórmula molecular de (C 14 H 18 N 6 O)2•H 2 SO 4 e um peso molecular de 670,76 daltons.

O nome químico da lamivudina é (2R,cis)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidinona. A lamivudina é o (-)enantiômero de um análogo didesoxi da citidina. A lamivudina também foi referida como (-)2',3'-didesoxi, 3'-tiacitidina. Tem uma fórmula molecular de C 8 H 11 N 3 O 3 S e um peso molecular de 229,3 daltons.

INDICAÇÕES

Terapêutico

Os comprimidos de KIVEXA são uma combinação de dois análogos de nucleósidos (abacavir e lamivudina). KIVEXA é indicado na terapia antirretroviral combinada para o tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade.

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

KIVEXA é fornecido na forma de comprimidos revestidos por película, cada um contendo 600 mg de abacavir na forma de sulfato de abacavir e 300 mg de lamivudina.
O sulfato de abacavir é um pó cristalino branco a esbranquiçado com uma solubilidade de aproximadamente 77 mg/mL em água a 25°C.
A lamivudina é um sólido cristalino branco a esbranquiçado que é altamente solúvel em água.
Para a lista completa de excipientes, consulte a Seção DESCRIÇÃO .

Dose e modo de administração

A terapia deve ser iniciada por um médico com experiência no manejo da infecção pelo HIV.
KIVEXA comprimidos não deve ser administrado a adultos ou adolescentes com peso inferior a 40 kg porque é um comprimido de dose fixa que não pode ser reduzido.
Os comprimidos de KIVEXA podem ser tomados com ou sem alimentos.
KIVEXA comprimidos não deve ser prescrito para pacientes que necessitam de ajustes de dose, como aqueles com depuração de creatinina < 50 mL/min. Preparações separadas de abacavir (ZIAGEN) ou lamivudina (3TC) devem ser administradas nos casos em que a descontinuação ou ajuste de dose for indicado. Nestes casos, o médico deve consultar a informação individual do medicamento para estes medicamentos.

Adultos e Adolescentes

A dose recomendada de KIVEXA comprimidos em adultos e adolescentes é de um comprimido uma vez por dia.

Idoso

A farmacocinética do abacavir e da lamivudina não foi estudada em pacientes com mais de 65 anos de idade. Ao tratar pacientes idosos, deve-se considerar a maior frequência de diminuição da função hepática, renal e cardíaca, medicamentos concomitantes ou doença.

Crianças

KIVEXA comprimidos não é recomendado para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade, uma vez que o ajuste de dose necessário não pode ser feito. Os médicos devem consultar as informações individuais do produto para lamivudina e abacavir.
Compromisso renal Embora não seja necessário ajuste da dose de abacavir em doentes com compromisso renal, é necessária uma redução da dose de lamivudina devido à diminuição da depuração. Portanto, KIVEXA comprimidos não é recomendado para uso em pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/min (ver Seção FARMACOLOGIA CLÍNICA - Populações especiais ).

Insuficiência hepática

Uma redução da dose de abacavir pode ser necessária para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh grau A). Como a redução da dose não é possível com KIVEXA comprimidos, as preparações separadas de abacavir e lamivudina devem ser usadas quando necessário. KIVEXA não é recomendado em doentes com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh grau B ou C) (ver secção FARMACOLOGIA CLÍNICA - Populações especiais ).

COMO FORNECIDO

Formas de dosagem e pontos fortes

Comprimidos laranja, revestidos por película, em forma de cápsula modificada, gravados com GS FC2 em um dos lados.

Incompatibilidades

As incompatibilidades não foram avaliadas ou não foram identificadas como parte do registro deste medicamento.

Validade

Na Austrália, as informações sobre o prazo de validade podem ser encontradas no resumo público do ARTG. A data de validade pode ser encontrada na embalagem.

Precauções especiais para armazenamento

Armazenar abaixo de 30°C em local seco.

Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos de KIVEXA são fornecidos em embalagens blister brancas opacas de cloreto de polivinilo ( PVC )/cloreto de polivinilideno (PVdC) ou em embalagens blister brancas opacas de PVC/PVdC resistentes a crianças. Cada tipo de embalagem contém 30 comprimidos.
em conformidade com a norma europeia EN 14375:2003 Embalagens não reutilizáveis à prova de crianças para produtos farmacêuticos - requisitos e testes.
Nem todos os tipos de blister podem ser distribuídos na Austrália.

Precauções Especiais para Descarte

Na Austrália, qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados numa farmácia local.

EFEITOS COLATERAIS

KIVEXA comprimidos contém abacavir e lamivudina, portanto, espera-se que os eventos adversos sejam semelhantes aos experimentados por pacientes em preparações separadas de lamivudina e abacavir. Para muitos dos eventos adversos listados, não está claro se eles estão relacionados a agentes antirretrovirais específicos , ou à ampla gama de outros medicamentos tomados por pacientes infectados pelo HIV, ou se são resultado do processo da doença subjacente.

Descrição dos efeitos adversos selecionados

Hipersensibilidade ao abacavir (ver Seção ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ).
A reação de hipersensibilidade ao abacavir (HSR) foi identificada como uma reação adversa comum com a terapia com abacavir. Os sinais e sintomas desta reação de hipersensibilidade estão listados abaixo. Estes foram identificados a partir de estudos clínicos ou de vigilância pós-comercialização. Aqueles relatados em pelo menos 10% dos pacientes com reação de hipersensibilidade estão em negrito.
Quase todos os pacientes que desenvolvem reações de hipersensibilidade terão febre e/ou erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticariforme) como parte da síndrome, no entanto, as reações ocorreram sem erupção cutânea ou febre. Outros sintomas-chave incluem sintomas gastrointestinais , respiratórios ou constitucionais, como letargia e mal -estar .
Pele: erupção cutânea (geralmente maculopapular ou urticariforme)
Trato gastrointestinal: náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, ulceração na boca
Trato respiratório: dispneia, tosse, dor de garganta, síndrome do desconforto respiratório do adulto, insuficiência respiratória
Diversos: febre, fadiga, mal-estar, edema, linfadenopatia , hipotensão , conjuntivite , anafilaxia
Neurológico/psiquiatria: cefaleia, parestesia
Hematológicas: linfopenia
Fígado/pâncreas: testes de função hepática elevados, insuficiência hepática
Musculoesquelético: mialgia, raramente miólise, artralgia , creatina fosfoquinase
Urologia: creatinina elevada, insuficiência renal
Reiniciar o abacavir após uma HSR do abacavir resulta no retorno imediato dos sintomas em poucas horas. Esta recorrência do HSR é geralmente mais grave do que na apresentação inicial e pode incluir hipotensão com risco de vida e morte. As reações também ocorreram com pouca frequência após reiniciar o abacavir em pacientes que tiveram apenas um dos principais sintomas de hipersensibilidade (ver acima) antes da interrupção do abacavir; e em ocasiões muito raras também foram observados em pacientes que reiniciaram a terapia sem sintomas anteriores de HSR (ou seja, pacientes previamente considerados tolerantes ao abacavir).
Para detalhes sobre o manejo clínico no caso de suspeita de HSR de abacavir, veja a Seção ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES .

Dados de Ensaios Clínicos

A Tabela 1 lista os eventos adversos mais comuns, ocorrendo com incidência de 5% ou mais, relatados no ensaio clínico principal controlado CNA30021, independentemente da avaliação do investigador sobre a possível relação com o medicamento do estudo:
Muitos dos eventos adversos listados ocorrem comumente (náuseas, vômitos, diarreia, febre, letargia, erupção cutânea) em pacientes com hipersensibilidade ao abacavir. Portanto, pacientes com qualquer um desses sintomas devem ser cuidadosamente avaliados quanto à presença dessa reação de hipersensibilidade. Se os comprimidos de KIVEXA forem descontinuados em pacientes devido a qualquer um desses sintomas e for tomada a decisão de reiniciar o abacavir, isso deve ser feito somente sob supervisão médica direta (consulte Considerações especiais após a interrupção da terapia com KIVEXA na seção ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ) .
Tabela 1: Eventos Adversos Mais Comuns (Incidência Maior ou Igual a 5%) Grau 2 a 4 (População de Segurança - CNA30021)
Evento adverso ABC uma vez/dia
N=384
n (%) ABC duas vezes/dia
N=386
n (%)
Indivíduos com QUALQUER grau 2 a 4 AE 267 (70%) 276 (72%)
Hipersensibilidade a drogas 35 (9%) 27 (7%)
Insônia 26 (7%) 36 (9%)
Depressão 25 (7%) 26 (7%)
Diarréia 21 (5%) 25 (6%)
Náusea 21 (5%) 25 (6%)
Dor de cabeça 21 (5%) 21 (5%)
Irritação na pele 21 (5%) 19 (5%)
Fadiga 20 (5%) 29 (8%)
Tontura 19 (5%) 19 (5%)
Pirexia 19 (5%) 13 (3%)
Sonhos anormais 15 (4%) 19 (5%)
Ansiedade 12 (3%) 20 (5%)
Tabela 2: Anormalidades Laboratoriais Emergentes de Tratamento Grau 3 a 4 (População de Segurança - CNA30021)
Anormalidades laboratoriais de grau 3 e 4 ABC uma vez/dia
N=384
N(%) ABC duas vezes/dia
N=386
N(%)
Química Clínica Gr 3 Gr 4 Gr 3-4 Gr 3 Gr 4 Gr 3-4
ALT elevado 14 (4%) 9 (2%) 23 (6%) 18 (5%) 6 (2%) 24 (6%)
AST elevado 10 (3%) 13 (3%) 23 (6%) 9 (2%) 5 (1%) 14 (4%)
Fosfatase Alcalina 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)
Amilase 13 (3%) 2 (<1%) 15 (4%) 12 (3%) 0 12 (3%)
Bilirrubina 0 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)
Creatina quinase 13 (3%) 31 (8%) 44 (12%) 13 (3%) 22 (6%) 35 (9%)
Creatinina 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)
Glicose 4 (1%) 1 (<1%) 5 (1%) 5 (1%) 0 5 (1%)
Sódio 2 (<1%) 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)
Triglicerídeos 13 (3%) 5 (1%) 18 (5%) 13 (3%) 8 (2%) 21 (6%)
Hematologia
Hemoglobina 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0
Neutrófilos absolutos 6 (2%) 3 (<1%) 9 (2%) 4 (1%) 1 (<1%) 5 (1%)
Plaquetas 2 (<1%) 0 2 (<1%) 2 (<1%) 0 2 (<1%)
WBC 0 0 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

Dados pós-comercialização

Além dos eventos adversos incluídos nos dados de ensaios clínicos, os seguintes eventos adversos listados na Tabela 3 abaixo foram identificados durante o uso pós-aprovação de abacavir e lamivudina. Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido a uma possível conexão causal com abacavir e/ou lamivudina.
Tabela 3: Eventos Adversos Identificados Pós Aprovação
Sistema do corpo Abacavir Lamivudina
Desordem do sistema sanguíneo e linfático Muito raro: aplasia eritrocitária pura
Distúrbios do metabolismo e da nutrição Frequentes: hiperlactatemia
Raros: acidose láctica 1 Frequentes: hiperlactatemia
Raros: acidose láctica 1
Distúrbios do sistema nervoso Muito raros: parestesias, neuropatia periférica foi relatada, embora a relação causal com o tratamento seja incerta
Problemas gastrointestinais Raros: pancreatite, mas a relação causal com abacavir é incerta Raros: aumento da amilase sérica, pancreatite, embora a relação causal com a lamivudina seja incerta
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Frequentes: erupção cutânea (sem sintomas sistémicos)
Muito raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica Comum: alopécia
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Frequentes: artralgia, afecções musculares
Raros: rabdomiólise
1 Consulte a seção ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação risco-benefício do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas em http://www.tga.gov.au/reporting-problems .

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Como KIVEXA comprimidos contém abacavir e lamivudina, quaisquer interações que tenham sido identificadas com esses agentes individualmente podem ocorrer com KIVEXA comprimidos. Os estudos clínicos demonstraram que não existem interacções clinicamente significativas entre o abacavir e a lamivudina. O abacavir e a lamivudina não são significativamente metabolizados pelas enzimas do citocromo P 450 (como CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) nem inibem ou induzem este sistema enzimático. Portanto, há pouco potencial para interações com inibidores da protease antirretroviral , não nucleosídeos e outros medicamentos metabolizados pelas principais enzimas P 450 .
A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao metabolismo e à ligação às proteínas plasmáticas limitados e à depuração renal quase completa. A lamivudina é predominantemente eliminada por secreção catiônica orgânica ativa. A possibilidade de interações com outros medicamentos administrados concomitantemente deve ser considerada, principalmente quando a principal via de eliminação é renal.

Efeito do abacavir na farmacocinética de outros agentes

In vitro , o abacavir demonstra nenhuma ou fraca inibição dos transportadores de fármacos transportador de aniões orgânicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) ou glicoproteína P (Pgp) e inibição mínima do transportador de catiões orgânicos 1 (OCT1), OCT2 e proteína de extrusão de toxina e multidrogas 2-K (MATE2-K). Portanto, não se espera que o abacavir afete as concentrações plasmáticas de medicamentos que são substratos desses transportadores de medicamentos.
O abacavir é um inibidor de MATE1 in vitro , no entanto, o abacavir tem baixo potencial para afetar as concentrações plasmáticas de substratos de MATE1 em exposições terapêuticas ao medicamento (até 600 mg).

Efeito de outros agentes na farmacocinética do abacavir

In vitro , o abacavir não é um substrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, proteína 2 associada à resistência a múltiplas drogas (MRP2) ou MRP4, portanto, não se espera que os medicamentos que modulam esses transportadores afetem o plasma do abacavir concentrações.
Embora o abacavir seja um substrato de BCRP e Pgp in vitro , os estudos clínicos não demonstraram alterações clinicamente significativas na farmacocinética do abacavir quando coadministrado com lopinavir/ritonavir (inibidores de Pgp e BCRP).

Interações relevantes para o abacavir

Etanol

O metabolismo do abacavir é alterado pelo etanol concomitante, resultando em um aumento na AUC do abacavir de cerca de 41%. Dado o perfil de segurança do abacavir, esses achados não são considerados clinicamente significativos. O abacavir não tem efeito sobre o metabolismo do etanol.

Metadona

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de 600 mg de abacavir duas vezes ao dia com metadona mostrou uma redução de 35% na Cmax do abacavir e um atraso de uma hora no tmax, mas a AUC permaneceu inalterada. As alterações na farmacocinética do abacavir não são consideradas clinicamente relevantes. Neste estudo, o abacavir aumentou a depuração sistémica média da metadona em 22%. Esta alteração não é considerada clinicamente relevante para a maioria dos doentes, no entanto, ocasionalmente, pode ser necessária a re-titulação da dose de metadona.

Retinóides

Os compostos retinóides, como a isotretinoína, são eliminados pela álcool desidrogenase. A interação com abacavir é possível, mas não foi estudada.

Efeito da lamivudina na farmacocinética de outros agentes

In vitro , a lamivudina demonstra nenhuma ou fraca inibição dos transportadores de drogas OATP1B1, OATP1B3, BCRP ou Pgp, MATE1, MATE2-K ou OCT3. Portanto, não se espera que a lamivudina afete as concentrações plasmáticas de drogas que são substratos desses transportadores de drogas.
A lamivudina é um inibidor de OCT1 e OCT2 in vitro com valores de IC50 de 17 e 33 uM, respectivamente, porém a lamivudina tem baixo potencial para afetar as concentrações plasmáticas dos substratos OCT1 e OCT2 em exposições terapêuticas de drogas (até 300 mg).

Efeito de outros agentes na farmacocinética da lamivudina

A lamivudina é um substrato de MATE1, MATE2-K e OCT2 in vitro . Demonstrou-se que o trimetoprim (um inibidor desses transportadores de drogas) aumenta as concentrações plasmáticas de lamivudina, no entanto, essa interação não é considerada clinicamente significativa, pois não é necessário ajuste de dose de lamivudina.
A lamivudina é um substrato do transportador de captação hepática OCT1. Como a eliminação hepática desempenha um papel menor na depuração da lamivudina, é improvável que as interações medicamentosas devido à inibição de OCT1 tenham significado clínico.
A lamivudina é um substrato da Pgp e BCRP, no entanto, devido à sua alta biodisponibilidade, é improvável que esses transportadores desempenhem um papel significativo na absorção da lamivudina. Portanto, é improvável que a coadministração de medicamentos inibidores desses transportadores de efluxo afete a disposição e eliminação da lamivudina.

Interações relevantes para a lamivudina

Sorbitol

A coadministração de solução de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) com uma dose única de 300 mg de solução oral de lamivudina resultou em reduções dependentes da dose de 14% (9 - 20%), 32% (28 - 37%) e 36% (32 - 41%) na exposição à lamivudina (AUC∞) e 28% (20 - 34%), 52% (47 - 57%) e 55% (50 - 59%) na Cmax da lamivudina em adultos . Quando possível, evite a coadministração crônica de medicamentos contendo sorbitol com lamivudina. Considere o monitoramento mais frequente da carga viral do HIV-1 quando a coadministração crônica não puder ser evitada.

Trimetoprim

A administração de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol) causa um aumento de 40% na exposição à lamivudina devido ao componente trimetoprima. Entretanto, a menos que o paciente tenha insuficiência renal, não é necessário ajuste de dose de lamivudina (ver Seção Dose e Modo de Administração ). A lamivudina não tem efeito sobre a farmacocinética de trimetoprima ou sulfametoxazol. A administração de lamivudina em pacientes com insuficiência renal deve ser avaliada cuidadosamente. O efeito da coadministração de lamivudina com doses mais elevadas de cotrimoxazol utilizado para o tratamento de pneumonia por Pneumocystis carinii e toxoplasmose não foi estudado.

Emtricitabina

A lamivudina pode inibir a fosforilação intracelular da emtricitabina quando os dois medicamentos são usados concomitantemente. Além disso, o mecanismo de resistência viral para lamivudina e emtricitabina é mediado por mutação do mesmo gene da transcriptase reversa viral (M184V) e, portanto, a eficácia terapêutica desses medicamentos na terapia combinada pode ser limitada. A lamivudina não é recomendada para uso em combinação com emtricitabina ou combinações de dose fixa contendo emtricitabina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Não foram realizados estudos para investigar o efeito do abacavir ou da lamivudina no desempenho de condução ou na capacidade de operar máquinas. Além disso, um efeito prejudicial sobre essas atividades não pode ser previsto a partir da farmacologia desses medicamentos. O estado clínico do paciente e o perfil de eventos adversos de KIVEXA comprimidos devem ser levados em consideração ao considerar a capacidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

AVISOS

Incluído como parte da seção " PRECAUÇÕES"

PRECAUÇÕES

Hipersensibilidade

Aviso especial

As advertências e precauções especiais relevantes para abacavir e lamivudina estão incluídas nesta seção. Não existem precauções e advertências adicionais relevantes para os comprimidos de KIVEXA.
Hipersensibilidade ao abacavir (ver seção REAÇÕES ADVERSAS ). A hipersensibilidade ao abacavir é uma síndrome clínica multiorgânica que pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, mas ocorre mais frequentemente nas primeiras 6 semanas de terapia. Os sinais ou sintomas geralmente estão presentes em 2 ou mais dos seguintes grupos, embora a hipersensibilidade após a apresentação de um único sinal ou sintoma tenha sido relatada com pouca frequência.
febre
irritação na pele
gastrointestinais, incluindo náuseas, vômitos, diarreia ou dor abdominal
constitucional, incluindo mal-estar generalizado, fadiga ou dor
respiratória, incluindo dispneia , tosse ou faringite .
As reações de hipersensibilidade podem se apresentar de forma semelhante à pneumonia, bronquite ou faringite, doença semelhante à gripe ou gastroenterite .
Interrompa KIVEXA assim que houver suspeita de reação de hipersensibilidade.
Se a reação de hipersensibilidade não puder ser descartada, KIVEXA ou qualquer outro medicamento contendo abacavir não deve ser reiniciado.
O risco é significativamente aumentado para pacientes com teste positivo para o alelo HLA - B5701 . No entanto, reações de hipersensibilidade ao abacavir foram relatadas com menor frequência em pacientes que não carregam esse alelo.
KIVEXA não é recomendado para uso em pacientes com o alelo HLA-B5701 ou em pacientes que tiveram suspeita de HSR de abacavir enquanto tomavam qualquer medicamento contendo abacavir.
O teste para o status HLA-B5701 é recomendado antes de iniciar o tratamento com abacavir e também antes de reiniciar o tratamento com abacavir em pacientes com status HLA-B5701 desconhecido que já toleraram abacavir.
O diagnóstico de reação de hipersensibilidade é baseado no julgamento clínico. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, KIVEXA deve ser interrompido imediatamente, mesmo na ausência do alelo HLA-B*5701. O atraso na interrupção do tratamento com abacavir após o início da hipersensibilidade pode resultar em hipotensão com risco de vida e morte.
Raramente, os doentes que interromperam o tratamento com abacavir por outras razões que não os sintomas de reação de hipersensibilidade também apresentaram reações potencialmente fatais poucas horas após o reinício da terapêutica com abacavir. Portanto, se uma reação de hipersensibilidade for descartada, a reintrodução de KIVEXA ou qualquer outro produto contendo abacavir é recomendada somente se os cuidados médicos puderem ser prontamente acessados.
Cada paciente deve ser lembrado de ler as Informações sobre Medicamentos ao Consumidor. Devem ser lembrados da importância de retirar o Cartão de Alerta incluído na embalagem e mantê-lo sempre consigo.
Os doentes que sofreram uma reação de hipersensibilidade devem ser instruídos a eliminar os restantes comprimidos de KIVEXA para evitar reiniciar o abacavir.

Acidose láctica/hepatomegalia grave com esteatose

Acidose lática e hepatomegalia grave com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatados com o uso de análogos de nucleosídeos antirretrovirais isoladamente ou em combinação, incluindo abacavir e lamivudina no tratamento da infecção pelo HIV. A maioria desses casos ocorreu em mulheres. As características clínicas que podem ser indicativas do desenvolvimento de acidose láctica incluem fraqueza generalizada, anorexia e perda súbita de peso inexplicável, sintomas gastrointestinais e sintomas respiratórios (dispneia e taquipneia). Deve-se ter cautela ao administrar KIVEXA comprimidos, particularmente àqueles com fatores de risco conhecidos para doença hepática. O tratamento com KIVEXA comprimidos deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de acidose láctica com ou sem hepatite (que pode incluir hepatomegalia e esteatose mesmo na ausência de elevações acentuadas das transaminases).

Perda ou ganho de gordura

Foi relatada perda ou ganho de gordura durante a terapia antirretroviral combinada . As consequências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas. Uma relação causal não foi estabelecida.

Lipídios séricos e glicose no sangue

Os níveis séricos de lipídios e glicose no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle de doenças e mudanças no estilo de vida também podem ser fatores contribuintes. Deve-se considerar a medição de lipídios séricos e glicose no sangue. Os distúrbios lipídicos devem ser tratados conforme clinicamente apropriado.

Síndrome de Reconstituição Imune

Em pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave no momento do início da terapia antirretroviral (ART), pode surgir uma reação inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar quadros clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Normalmente, tais reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses após o início da ART. Exemplos relevantes são a retinite por citomegalovírus , infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jiroveci (frequentemente referida como PCP ). Quaisquer sintomas inflamatórios devem ser avaliados sem demora e o tratamento iniciado quando necessário. Autoimune distúrbios (como doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré ) também foram relatados no cenário de reconstituição imune, no entanto, o tempo para o início é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento e às vezes pode ser uma apresentação atípica .

Exacerbações pós-tratamento da hepatite B

O estudo clínico e o uso comercializado da lamivudina mostraram que alguns pacientes com doença crônica pelo vírus da hepatite B ( HBV ) podem apresentar evidências clínicas ou laboratoriais de hepatite recorrente após a descontinuação da lamivudina, o que pode ter consequências mais graves em pacientes com doença hepática descompensada. Se KIVEXA comprimidos for descontinuado em pacientes co-infectados com o vírus da hepatite B, deve ser considerada a monitorização periódica dos testes de função hepática e marcadores de replicação do VHB.

Infecções oportunistas

Pacientes recebendo KIVEXA comprimidos ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob estreita observação clínica por médicos experientes no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.

Transmissão de Infecção

Os pacientes devem ser informados de que a terapia antirretroviral atual, incluindo os comprimidos de KIVEXA, não provou prevenir o risco de transmissão do HIV a outras pessoas por contato sexual ou contaminação sanguínea. Devem continuar a ser tomadas as devidas precauções.

Disfunção mitocondrial

Os análogos de nucleosídeos e nucleotídeos demonstraram in vitro e in vivo causar um grau variável de dano mitocondrial . Houve relatos de disfunção mitocondrial em bebês HIV negativos expostos in utero e/ou pós-natal a análogos de nucleosídeos. Os principais eventos adversos relatados são distúrbios hematológicos (anemia, neutropenia ), distúrbios metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Esses eventos são muitas vezes transitórios. Alguns distúrbios neurológicos de início tardio foram relatados ( hipertonia , convulsão, comportamento anormal). Se os distúrbios neurológicos são transitórios ou permanentes é atualmente desconhecido. Qualquer criança exposta in utero a análogos de nucleosídeos e nucleotídeos, mesmo crianças HIV-negativas, deve ter acompanhamento clínico e laboratorial e deve ser totalmente investigada para possível disfunção mitocondrial em caso de sinais ou sintomas relevantes. Esses achados não afetam as recomendações nacionais atuais de uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.

Infarto do miocárdio

Vários estudos observacionais e epidemiológicos relataram uma associação com o uso de abacavir e o risco de infarto do miocárdio . Meta-análises de ensaios clínicos randomizados não observaram risco excessivo de infarto do miocárdio com o uso de abacavir. Até à data, não existe um mecanismo biológico estabelecido para explicar um potencial aumento do risco. Na totalidade, os dados disponíveis de estudos observacionais e de ensaios clínicos controlados mostram inconsistência e, portanto, a evidência de uma relação causal entre o tratamento com abacavir e o risco de enfarte do miocárdio é inconclusiva.
Como precaução, o risco subjacente de doença cardíaca coronária deve ser considerado ao prescrever terapias antirretrovirais, incluindo abacavir, e medidas tomadas para minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo , hipertensão , hiperlipidemia, diabetes mellitus e tabagismo).

Em geral

KIVEXA não deve ser tomado com qualquer outro produto que contenha abacavir ou lamivudina (3TC, COMBIVIR, TRIUMEQ, TRIZIVIR, ZEFFIX, ZIAGEN).
Como parte de um regime triplo de medicamentos, KIVEXA é geralmente recomendado para uso com agentes antirretrovirais de diferentes classes farmacológicas e não apenas com outros inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos/nucleotídeos. Isto é baseado em resultados de estudos randomizados, duplo-cegos e controlados nos quais a proporção de indivíduos com falha virológica precoce (por exemplo, tenofovir, lamivudina e abacavir ou tenofovir, lamivudina e didanosina) foi maior nos grupos de nucleosídeos triplos do que nos grupos que receberam regimes envolvendo dois nucleosídeos em combinação com um agente de uma classe farmacológica diferente. No entanto, deve-se considerar vários fatores, incluindo conformidade, segurança, toxicidade e preservação de futuras opções de tratamento,

Pacientes com experiência em terapia

Em ensaios clínicos, os doentes com exposição prévia prolongada a NRTI ou que tinham isolados de VIH-1 que continham mutações múltiplas que conferem resistência aos NRTI tiveram uma resposta limitada ao abacavir. O potencial de resistência cruzada entre abacavir ou lamivudina e outros NRTIs deve ser considerado ao escolher novos regimes terapêuticos em pacientes com experiência em terapia com exposição prévia prolongada a NRTIs, ou que tenham isolados de HIV-1 contendo múltiplas mutações que conferem resistência a NRTIs (ver Seção CLÍNICA FARMACOLOGIA - Resistência cruzada ).

Uso em Insuficiência Hepática

Ver Seção Dose e Modo de Administração e Seção FARMACOLOGIA CLÍNICA - Populações especiais .

Uso em Insuficiência Renal

Ver Seção Dose e Modo de Administração e Seção FARMACOLOGIA CLÍNICA - Populações especiais .

Uso em idosos

Consulte a Seção Dose e Modo de Administração .

Uso Pediátrico

KIVEXA é um produto de combinação fixa não adequado para uso em crianças <12 anos com peso inferior a 40 kg, para as quais as recomendações de dosagem variam de acordo com o peso corporal.

Efeitos em testes de laboratório

Consulte a Seção REAÇÕES ADVERSAS - Tabela 2.

Uso em populações específicas

Indicações Terapêuticas

Os comprimidos de KIVEXA são uma combinação de dois análogos de nucleósidos (abacavir e lamivudina).
KIVEXA é indicado na terapia antirretroviral combinada para o tratamento da infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Efeitos sobre a fertilidade

O abacavir não teve efeitos adversos no desempenho de acasalamento ou na fertilidade de ratos machos e fêmeas em doses orais de até 427 mg/kg por dia, uma dose que se espera produzir exposições aproximadamente 30 vezes maiores do que em humanos na dose terapêutica baseada em AUC. A lamivudina administrada por via oral (até 70 vezes a exposição clínica antecipada com base na Cmax) mostrou evidência de diminuição da fertilidade em ratos machos e fêmeas.
Não existem dados sobre o efeito do abacavir ou da lamivudina na fertilidade feminina humana.

Uso na gravidez (categoria B3)

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e o uso seguro de abacavir, lamivudina ou KIVEXA na gravidez humana não foi estabelecido. Portanto, a administração de KIVEXA durante a gravidez deve ser considerada apenas se o benefício para a mãe superar o possível risco para o feto.
O abacavir foi avaliado no Registro de Gravidez Antirretroviral. Os dados humanos disponíveis do Registro de Gravidez Antirretroviral não mostram um risco aumentado de defeitos congênitos maiores para o abacavir em comparação com a taxa de base. O Registro de Gravidez Antirretroviral recebeu relatórios prospectivos de mais de 2.000 exposições ao abacavir durante a gravidez, resultando em nascidos vivos. Estes consistem em mais de 800 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 1.100 exposições durante o segundo/terceiro trimestre e incluíram 27 e 32 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência(IC 95%) de defeitos no primeiro trimestre foi de 3,1% (2,0, 4,4%) e no segundo/terceiro trimestre, 2,7% (1,9, 3,9%). Entre as mulheres grávidas na população de referência, a taxa de fundo de defeitos congênitos é de 2,7%. Não houve associação entre abacavir e defeitos congênitos gerais observados no Registro de Gravidez Antirretroviral.
A lamivudina foi avaliada no Registro de Gravidez Antirretroviral. Os dados humanos disponíveis do Registro de Gravidez Antirretroviral não mostram um risco aumentado de defeitos congênitos graves para a lamivudina em comparação com a taxa de base. O Registro de Gravidez Antirretroviral recebeu relatórios de mais de 11.000 exposições à lamivudina durante a gravidez, resultando em nascidos vivos. Estes consistem em mais de 4.200 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 6.900 exposições durante o segundo/terceiro trimestre e incluíram 135 e 198 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos no primeiro trimestre foi de 3,2% (2,6, 3,7%) e no segundo/terceiro trimestre, 2,8% (2,4, 3,2%). Entre as mulheres grávidas na população de referência, a taxa de fundo de defeitos congênitos é de 2,7%.
Não existem dados disponíveis sobre o tratamento com uma combinação de abacavir e lamivudina em animais. Em estudos reprodutivos em animais, o abacavir e a lamivudina demonstraram atravessar a placenta.
Estudos em ratas grávidas mostraram que o abacavir é transferido para o feto através da placenta. Toxicidade para o desenvolvimento (peso corporal fetal deprimido e comprimento coroa -nádega reduzido) e incidência aumentada de anasarca fetal e malformações esqueléticas foram observadas quando ratos foram tratados com abacavir em doses de 648 mg/kg durante a organogênese (aproximadamente 35 vezes a exposição humana nas doses recomendadas). dose, com base na AUC). Em um estudo de fertilidade, a evidência de toxicidade para o embrião e fetos em desenvolvimento (aumento das reabsorções, diminuição do peso corporal fetal) ocorreu apenas com 427 mg/kg por dia. A descendência de ratas tratadas com abacavir na dose de 427 mg/kg (começando na implantação do embriãoe terminando no desmame) mostraram maior incidência de natimortos e menor peso corporal ao longo da vida. No coelho, não houve evidência de toxicidade no desenvolvimento relacionada ao medicamento e nenhum aumento nas malformações fetais em doses de até 453 mg/kg (8,5 vezes a exposição humana na dose recomendada, com base na AUC).
A lamivudina causou um aumento nas mortes embrionárias precoces no coelho em exposições (com base na Cmax e AUC) inferiores à exposição clínica máxima prevista. A lamivudina não foi teratogênica em ratos e coelhos com exposição (com base na Cmax) até 40 e 36 vezes, respectivamente, aquelas observadas em humanos na dosagem clínica.
Houve relatos de elevações leves e transitórias nos níveis séricos de lactato, que podem ser devido à disfunção mitocondrial, em recém-nascidos e lactentes expostos in utero ou periparto a inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs). A relevância clínica das elevações transitórias do lactato sérico é desconhecida. Também houve relatos muito raros de atraso no desenvolvimento , convulsões e outras doenças neurológicas. No entanto, não foi estabelecida uma relação causal entre esses eventos e a exposição aos NRTIs no útero ou peri-parto. Esses achados não afetam as recomendações atuais de uso de terapia antirretroviral em mulheres grávidas para prevenir a transmissão vertical do HIV.

Uso na lactação

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos da combinação de abacavir e lamivudina em animais lactantes.
O abacavir e seus metabólitos são excretados no leite de ratas lactantes. Um estudo em ratos lactantes mostrou que a concentração de lamivudina no leite era mais de quatro vezes maior do que no plasma materno.
A excreção de abacavir e lamivudina no leite materno foi relatada em estudos clínicos, resultando em níveis plasmáticos infantis subterapêuticos
Não existem dados disponíveis sobre a segurança do abacavir e/ou lamivudina administrados a bebés com menos de três meses de idade.
A amamentação não é recomendada devido ao potencial de transmissão do HIV de mãe para filho e ao risco potencial de eventos adversos devido à excreção do medicamento antirretroviral no leite materno.
Em locais onde a alimentação com fórmula não é segura ou não está disponível, a Organização Mundial da Saúde forneceu Diretrizes.

Dados de segurança pré-clínica

Genotoxicidade

O abacavir foi inativo em testes in vitro para mutação genética em bactérias, mas mostrou atividade clastogênica contra linfócitos humanos in vitro e em um teste de micronúcleo em camundongos in vivo . O abacavir foi mutagênico na ausência de ativação metabólica, embora não tenha sido mutagênico na presença de ativação metabólica em um ensaio de linfoma de camundongo L5178Y . O abacavir não foi mutagênico em ensaios de mutagenicidade bacteriana.
A lamivudina não foi ativa em uma tela de mutagenicidade microbiana, mas induziu mutações no locus da timidina quinase de células L5178Y de linfoma de camundongo sem ativação metabólica. A lamivudina foi clastogênica em linfócitos do sangue periférico humano in vitro , com ou sem ativação metabólica. Em ratos, a lamivudina não causou danos cromossômicos nas células da medula óssea in vivo nem causou danos no DNA em hepatócitos primários.

Carcinogenicidade

Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da combinação de abacavir e lamivudina em animais.
Estudos de carcinogenicidade com abacavir administrado por via oral em camundongos e ratos mostraram um aumento na incidência de tumores malignos e não malignos. Tumores malignos ocorreram na glândula prepucial de machos e na glândula clitoridiana de fêmeas de ambas as espécies, e no fígado, bexiga urinária , linfonodos e subcutâneo de ratas. Tumores não malignos ocorreram no fígado de camundongos e ratos, glândula Harderian de camundongos fêmeas e glândula tireóide de ratos. Em ratos, também houve aumento da incidência de hiperplasia urotelial e tumores da bexiga urinária, associados ao aumento de cálculos urinários .
A maioria desses tumores ocorreu na dose mais alta de abacavir de 330 mg/kg/dia em camundongos e 600 mg/kg/dia em ratos. Esses níveis de dose foram equivalentes a 24 a 33 vezes a exposição sistêmica esperada em humanos. A exceção foi o tumor da glândula prepucial que ocorreu na dose de 110 mg/kg. Isso é equivalente a seis vezes a exposição sistêmica humana esperada.
Degeneração miocárdica leve no coração de camundongos e ratos foi observada após a administração de abacavir por dois anos. As exposições sistêmicas foram equivalentes a 7 a 24 vezes a exposição sistêmica esperada em humanos. A relevância clínica deste achado não foi determinada.
Quando a lamivudina foi administrada oralmente a grupos separados de roedores em doses de até 2.000 vezes (camundongos e ratos machos) e 3.000 (ratas fêmeas) mg/kg/dia, não houve evidência de efeito carcinogênico devido à lamivudina no estudo com camundongos. No estudo em ratos, houve um aumento da incidência de tumores endometriais na dose mais alta (aproximadamente 70 vezes a exposição humana estimada na dose terapêutica recomendada de um comprimido duas vezes ao dia, com base na AUC). No entanto, a relação desse aumento com o tratamento é incerta.

OVERDOSE

Sintomas e sinais

Não foram identificados sinais ou sintomas específicos após superdosagem aguda com abacavir ou lamivudina, além daqueles listados como Efeitos Adversos.

Tratamento

Se ocorrer superdose, o paciente deve ser monitorado para evidência de toxicidade e tratamento de suporte padrão aplicado conforme necessário. Como a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua pode ser usada no tratamento da superdosagem, embora isso não tenha sido estudado. Não se sabe se o abacavir pode ser removido por diálise peritoneal ou hemodiálise.
Para obter informações sobre o gerenciamento de overdose, entre em contato com o Centro de Informações sobre Venenos em 131 126 (Austrália).

CONTRA-INDICAÇÕES

KIVEXA comprimidos é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao abacavir ou lamivudina, ou a qualquer um dos excipientes.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O abacavir e a lamivudina são NRTIs e são inibidores potentes e seletivos do HIV-1 e HIV-2. Tanto o abacavir como a lamivudina são metabolizados sequencialmente por quinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP), que são as porções ativas. Lamivudina-TP e carbovir-TP (a forma ativa de trifosfato do abacavir) são substratos e inibidores competitivos da transcriptase reversa do HIV ( RT ). No entanto, sua principal atividade antiviral é através da incorporação da forma monofosfato na cadeia de DNA viral, resultando na terminação da cadeia. Os trifosfatos de abacavir e lamivudina apresentam afinidade significativamente menor pelas DNA polimerases da célula hospedeira.
Em um estudo com 20 pacientes infectados pelo HIV recebendo abacavir 300 mg duas vezes ao dia, com apenas uma dose de 300 mg tomada antes do período de amostragem de 24 horas, a meia-vida intracelular terminal média geométrica do carbovir-TP no estado de equilíbrio foi de 20,6 horas, em comparação com a meia-vida plasmática média geométrica do abacavir neste estudo de 2,6 horas. Cinética intracelular semelhantesão esperados com abacavir 600 mg uma vez ao dia. Para pacientes que receberam lamivudina 300 mg uma vez ao dia, a meia-vida intracelular terminal da lamivudina-TP foi prolongada para 16 a 19 horas, em comparação com a meia-vida plasmática da lamivudina de 5 a 7 horas. Esses dados suportam o uso de lamivudina 300 mg e abacavir 600 mg uma vez ao dia para o tratamento de pacientes infectados pelo HIV. Além disso, a eficácia desta combinação administrada uma vez ao dia foi demonstrada em um estudo clínico principal (CNA30021 - Consulte a Seção Ensaios Clínicos ).
A atividade antiviral do abacavir em cultura de células não foi antagonizada quando combinado com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina ou zidovudina, o inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) nevirapina ou o inibidor da protease (PI) amprenavir. Não foram observados efeitos antagônicos in vitro com lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Resistência

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração do aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da RT viral. Essa variante surge tanto in vitro quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V apresentam uma suscetibilidade muito reduzida à lamivudina e uma capacidade de replicação viral diminuída in vitro . Os estudos in vitro indicam que os isolados de vírus resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis à zidovudina quando adquirem simultaneamente resistência à lamivudina. A relevância clínica de tais achados permanece, no entanto, não bem definida.
A análise genética de isolados de pacientes que falharam em um regime contendo abacavir demonstrou que o resíduo de aminoácido 184 da transcriptase reversa foi consistentemente a posição mais frequente para mutações associadas à resistência a NRTI (M184V ou M184I). A segunda mutação mais frequente foi L74V. As mutações Y115F e K65R foram incomuns. A resistência viral ao abacavir se desenvolve de forma relativamente lenta in vitro e in vivo , exigindo múltiplas mutações para atingir um aumento de oito vezes na IC50 em relação ao vírus do tipo selvagem, o que pode ser um nível clinicamente relevante.
Em um estudo de adultos virgens de terapia recebendo abacavir 600 mg uma vez ao dia (n = 384) ou 300 mg duas vezes ao dia (n = 386) em um regime de base de lamivudina 300 mg e efavirenz 600 mg uma vez ao dia (Estudo CNA30021), houve uma baixa incidência geral de falha virológica em 48 semanas em ambos os grupos de tratamento uma e duas vezes ao dia (10% e 8%, respectivamente). Além disso, por razões técnicas, a genotipagem foi restrita a amostras com RNA do HIV-1 no plasma > 500 cópias/mL. Isso resultou em um pequeno tamanho de amostra. Portanto, não foi possível tirar conclusões firmes sobre as diferenças nas mutações emergentes do tratamento entre os dois grupos de tratamento. Análises genotípicas (n = 38) e fenotípicas (n = 35) de isolados de falha virológica deste estudo mostraram que a mutação de resistência M184V/I associada ao abacavir e lamivudina foi a mutação mais comumente observada em isolados de falha virológica de pacientes recebendo abacavir/ lamivudina uma vez ao dia (56%, 10/18) e duas vezes ao dia (40%, 8/20). L74V, Y115F e K65R foram as outras mutações RT observadas no estudo.
Trinta e nove por cento (7/18) dos isolados de pacientes que apresentaram falha virológica no braço de abacavir uma vez ao dia tiveram uma diminuição > 2,5 vezes na suscetibilidade ao abacavir com uma diminuição mediana de 1,3 (intervalo de 0,5 a 11) em comparação com 29% (5/17) dos isolados de falha no braço de duas vezes ao dia com uma diminuição mediana de 0,92 (intervalo de 0,7 a 13). Cinquenta e seis por cento (10/18) dos isolados de falha virológica no grupo de abacavir uma vez ao dia em comparação com 41% (7/17) dos isolados de falha no grupo de abacavir duas vezes ao dia tiveram uma diminuição > 2,5 vezes na lamivudina suscetibilidade com alterações da mediana de 81 (intervalo de 0,79 a > 116) e 1,1 (intervalo de 0,68 a > 116) nos braços de abacavir uma vez ao dia e duas vezes ao dia, respectivamente.

Resistência cruzada

Foi observada resistência cruzada entre os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa. Vírus contendo mutações associadas à resistência ao abacavir e à lamivudina, ou seja, M184V, L74V, Y115F e K65R, exibem resistência cruzada à didanosina, emtricitabina, lamivudina, tenofovir e zalcitabina in vitroe em pacientes. A mutação M184V pode conferir resistência ao abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina e zalcitabina; a mutação L74V pode conferir resistência ao abacavir, didanosina e zalcitabina e a mutação K65R pode conferir resistência ao abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir e zalcitabina. A combinação de abacavir/lamivudina demonstrou suscetibilidade diminuída a vírus com a mutação L74V mais a mutação M184V/I, vírus com K65R com ou sem a mutação M184V/I e vírus com mutações do análogo da timidina (TAMs: M41L, D67N, K70R, L210W , T215Y/F, K219 E/R/H/Q/N) mais M184V. Um número crescente de TAMs está associado a uma redução progressiva da suscetibilidade ao abacavir.

Testes clínicos

O abacavir e a lamivudina têm sido usados como componentes da terapia antirretroviral combinada em pacientes virgens de tratamento e pacientes experientes. A terapia combinada incluiu outros agentes antirretrovirais da mesma classe ou classes diferentes, como IPs e NNRTIs. O abacavir e a lamivudina dos comprimidos de KIVEXA demonstraram ser bioequivalentes ao abacavir e à lamivudina quando administrados separadamente (ver Seção FARMACOLOGIA CLÍNICA ). A eficácia clínica da terapia antirretroviral combinada contendo abacavir mais lamivudina, administrada uma ou duas vezes ao dia, foi confirmada nos estudos descritos abaixo.
Um regime de abacavir e lamivudina uma vez ao dia foi investigado em um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado (CNA30021) com 770 adultos infectados pelo HIV e virgens de terapia. Eles foram randomizados para receber abacavir 600 mg uma vez ao dia ou 300 mg duas vezes ao dia, ambos em combinação com lamivudina 300 mg uma vez ao dia e efavirenz 600 mg uma vez ao dia. Os pacientes foram estratificados na linha de base com base no RNA do HIV-1 no plasma ≤ 100.000 cópias/mL ou > 100.000 cópias/mL. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas. Os resultados estão resumidos na Tabela 4.
Tabela 4: Resposta Virológica com Base no Plasma HIV-1 RNA <50 cópias/mL na Semana 48 População Exposta ao ITT
Populações ABC uma vez/dia + 3TC + EFV
(N = 384) ABC duas vezes/dia + 3TC + EFV
(N = 386) Ponto estimado IC 95% *
Estratificado -1.7 -8.4, 4.9
Subgrupo por RNA de linha de base
≤100.000 cópias/mL 141/217 (65%) 145/217 (67%) -1.8 -10.8, 7.1
>100.000 cópias/mL 112/167 (67%) 116/169 (69%) -1.6 -11.6, 8.4
Total population 253/384 (66%) 261/386 (68%)
* Intervalo de confiança
O grupo de abacavir uma vez ao dia demonstrou não ser inferior quando comparado ao grupo de duas vezes ao dia nos subgrupos de carga viral geral e basal. A incidência de eventos adversos relatados foi semelhante nos dois grupos de tratamento.
Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado (CNA30024), 654 pacientes infectados pelo HIV, virgens de terapia antirretroviral, foram randomizados para receber abacavir 300 mg duas vezes ao dia ou zidovudina 300 mg duas vezes ao dia, ambos em combinação com lamivudina 150 mg duas vezes ao dia e efavirenz 600 mg uma vez ao dia. A duração do tratamento duplo-cego foi de pelo menos 48 semanas.
Na população com intenção de tratar (ITT), 70% dos pacientes do grupo abacavir, em comparação com 69% dos pacientes do grupo zidovudina, alcançaram uma resposta virológica de HIV-1 plasmático
RNA ≤ 50 cópias/mL na Semana 48. Os pacientes foram estratificados na linha de base com base no RNA do HIV-1 plasmático ≤ 100.000 cópias/mL ou > 100.000 cópias/mL. O grupo abacavir demonstrou ser não inferior quando comparado ao grupo zidovudina nos subgrupos de carga viral global e basal. Este estudo confirma a não inferioridade de um regime contendo abacavir mais lamivudina, em comparação com um regime mais amplamente utilizado de zidovudina mais lamivudina.

Propriedades farmacocinéticas

Os comprimidos de KIVEXA demonstraram ser bioequivalentes ao abacavir e à lamivudina administrados separadamente. Isso foi demonstrado em um estudo de bioequivalência de dose única, cruzado de 3 vias (CAL10001) de KIVEXA comprimidos (em jejum) versus 2 x 300 mg de abacavir mais 2 x 150 mg de lamivudina comprimidos (em jejum) versus KIVEXA comprimidos administrados com uma refeição rica em gordura, em voluntários saudáveis (n = 30).
No estado de jejum não houve diferença significativa na extensão da absorção, medida pela área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) e concentração máxima de pico (Cmax), de cada componente. Os alimentos não alteraram a extensão da exposição sistêmica ao abacavir com base na AUC, mas a Cmax foi diminuída em aproximadamente 24% em comparação com as condições de jejum. Estes resultados indicam que os comprimidos de KIVEXA podem ser tomados com ou sem alimentos.
As propriedades farmacocinéticas da lamivudina e do abacavir são descritas abaixo.

Absorção

Abacavir e lamivudina são rapidamente e bem absorvidos após administração oral. A biodisponibilidade absoluta do abacavir oral e da lamivudina em adultos é de 83% e 80-85%, respectivamente. O tempo médio para as concentrações séricas máximas (tmax) é de cerca de 1,5 horas e 1,0 horas para abacavir e lamivudina, respectivamente. Após uma dose oral única de 600 mg de abacavir, a Cmax média é de 4,26 μg/mL e a AUC∞ média é de 11,95 μg.h/mL. Após administração oral de doses múltiplas de 300 mg de lamivudina uma vez ao dia por sete dias, a Cmax média no estado de equilíbrio é de 2,04 μg/mL e a AUC24 média é de 8,87 μg.h/mL.

Distribuição

Estudos intravenosos com abacavir e lamivudina mostraram que o volume médio aparente de distribuição é de 0,8 e 1,3 L/kg, respectivamente. Estudos de ligação às proteínas plasmáticas in vitro indicam que o abacavir se liga apenas de baixa a moderada (~49%) às proteínas plasmáticas humanas em concentrações terapêuticas. A lamivudina exibe farmacocinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica e apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas (< 36%). Isto indica uma baixa probabilidade de interações com outros medicamentos através do deslocamento da ligação às proteínas plasmáticas.
Os dados mostram que o abacavir e a lamivudina penetram no sistema nervoso central (SNC) e atingem o líquido cefalorraquidiano ( LCR ). Os estudos com abacavir demonstram uma relação AUC do LCR para o plasma entre 30 a 44%. Os valores observados das concentrações de pico são 9 vezes maiores do que a IC50 do abacavir de 0,08 μg/mL ou 0,26 μM quando o abacavir é administrado na dose de 600 mg duas vezes ao dia. A razão média das concentrações de lamivudina no LCR/sérico 2-4 horas após a administração oral foi de aproximadamente 12%. A verdadeira extensão da penetração da lamivudina no SNC e sua relação com qualquer eficácia clínica são desconhecidas.

Metabolismo

O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com menos de 2% da dose administrada sendo excretada renalmente como composto inalterado. As vias primárias de metabolismo no homem são por álcool desidrogenase e por glucuronidação para produzir o ácido 5'-carboxílico e 5'-glucuronido que representam cerca de 66% da dose administrada. Esses metabólitos são excretados na urina.
O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação menor. A lamivudina é eliminada predominantemente inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com a lamivudina é baixa devido à pequena extensão do metabolismo hepático (< 10%).

Excreção

A meia-vida plasmática média do abacavir é de cerca de 1,5 horas. Após múltiplas doses orais de abacavir 300 mg duas vezes ao dia, não há acúmulo significativo de abacavir. A eliminação do abacavir é por metabolismo hepático com subsequente excreção de metabólitos principalmente na urina. Os metabólitos e abacavir inalterado representam cerca de 83% da dose de abacavir administrada na urina. O restante é eliminado nas fezes.
A meia-vida de eliminação da lamivudina observada é de 5 a 7 horas. A depuração sistémica média da lamivudina é de aproximadamente 0,32 L/h/kg, predominantemente por depuração renal (> 70%) através do sistema de transporte catiónico orgânico.

Populações Especiais

Função hepática prejudicada

Os dados farmacocinéticos foram obtidos para abacavir e lamivudina separadamente. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado. A farmacocinética do abacavir foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação de Child-Pugh 5-6). Os resultados mostraram que houve um aumento médio de 1,89 vezes na AUC do abacavir e 1,58 vezes na meia-vida do abacavir. As AUCs dos metabólitos não foram modificadas pela doença hepática. No entanto, as taxas de formação e eliminação destes foram diminuídas.
É provável que a redução da dose de abacavir seja necessária em pacientes com insuficiência hepática leve. A preparação separada de abacavir (ZIAGEN) deve, portanto, ser usada para tratar esses pacientes. A farmacocinética do abacavir não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. Prevê-se que as concentrações plasmáticas de abacavir sejam variáveis e substancialmente aumentadas nestes doentes. Portanto, o abacavir não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave e, portanto, KIVEXA comprimidos também não é recomendado nesses pacientes.
Os dados obtidos para a lamivudina em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave mostram que a farmacocinética não é significativamente afetada pela disfunção hepática.

Função Renal Prejudicada

Os dados farmacocinéticos foram obtidos para abacavir e lamivudina separadamente. O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado, com aproximadamente 2% do abacavir excretado inalterado na urina. A farmacocinética do abacavir em pacientes com doença renal terminal é semelhante à de pacientes com função renal normal. Estudos com lamivudina mostram que as concentrações plasmáticas (AUC) estão aumentadas em pacientes com disfunção renal devido à diminuição da depuração. A lamivudina requer ajuste de dose em pacientes com depuração de creatinina < 50 mL/min; como KIVEXA não pode ser ajustado na dose, não é recomendado nestes pacientes e a preparação separada de lamivudina (3TC) deve ser usada.